近日，蘑菇视频孔令义/王凯波团队在学科顶尖期刊Nucleic Acids Research上在线发表了题为“A small molecule disrupts G4–STAT1 interaction and synergizes with olaparib to drive cancer cell death”的最新研究成果。我校博士研究生王莹莹、硕士毕业生卞雨婷和湖南大学博士研究生张雪楠为论文共同第一作者，孔令义教授、王凯波研究员、杨丹洲教授、郑克威教授为通讯作者，蘑菇视频 为第一通讯单位。

Bloom综合征蛋白（BLM）是一种RecQ家族DNA解旋酶，在多种恶性肿瘤中高表达，但其治疗潜力仍未被深入探索。本研究重点靶向BLM启动子区的G-四链体（BLM-G4）以抑制BLM信号通路。作者首先对BLM启动子区域中的平行型BLM-G4结构进行了理化性质表征。随后首次证实，BLM-G4可招募磷酸化信号转导及转录激活因子1（pSTAT1）以激活BLM表达。重要的是，两种天然G4结合生物碱——小檗碱（BER）和黄连碱（COP）能与STAT1竞争性结合BLM-G4，从而显著抑制结肠癌细胞中的BLM表达。随后，作者利用核磁共振波谱和AMBER计算解析了BER/COP−BLM-G4复合物结构，为合理设计新一代BLM-G4靶向配体提供了重要依据。除了对BLM的调控作用外，通过对全基因组STAT1-CUT&Tag-seq、G4-CUT&Tag-seq及COP-RNA-seq的联合分析，证实了STAT1是一种通用的G4结合转录因子，而COP是一种泛基因组G4稳定剂。此外，BER/COP与olaparib联合用药通过破坏DNA修复通路并加剧DNA双链断裂，在诱导结肠癌细胞死亡方面表现出显著的协同效应。

总体而言，该研究揭示了一种由BLM-G4−STAT1相互作用介导的BLM基因表达上调的新表观遗传机制，并表明G4稳定剂与PARP抑制剂的联合疗法是治疗复杂癌症的一种具有广阔前景的策略。

图：G4稳定剂通过干预G4-STAT1的互作并与PARP抑制剂联用，引起大量DSBs的产生而促进癌细胞的死亡

本研究工作得到了国家自然科学基金、江苏省自然科学基金、江苏省双创团队基金、多靶标天然药物全国重点实验室基金、中央高校基本科研业务费等资助。

全文链接：//doi.org/10.1093/nar/gkag383