近日，蘑菇视频曹征宇教授联合美国德克萨斯大学休斯顿健康科学中心朱曦教授在Nature Communications期刊上发表了一项名为Molecular determinant of low-voltage dependence of human Nav1.7 inactivation revealed by efficacy-based Nav1.7 selective inhibitor的重要研究成果。蘑菇视频赵芳副研究员为第一作者，曹征宇教授与朱曦教授为本文共同通讯作者，蘑菇视频 为论文的第一和通讯作者单位。
电压门控钠通道Nav1.7是痛觉传导过程中的关键分子，主要表达于外周感觉神经元，能够放大低阈值电流并促进动作电位的产生。正因其在疼痛感知中的核心地位，Nav1.7长期被视为开发非成瘾性镇痛药物的理想靶标。然而，由于各钠通道亚型之间结构高度同源，实现高选择性抑制一直面临巨大技术挑战。既往虽报道多种Nav1.7抑制剂，但或因疗效不足，或因安全性问题，均未成功进入临床阶段。通过对天然产物库进行高通量筛选，研究人员从植物Uvaria grandiflora中分离出多氧取代环己烯类化合物，并确定Uvarigranol D（UGD）可显著抑制电压门控钠通道激动剂Antillatoxin诱导的人Nav1.7介导的膜去极化。进一步研究发现，UGD几乎完全抑制Nav1.7，而对Nav1.1、Nav1.2等亚型作用较弱，表现出明显选择性。嵌合通道实验证实，Nav1.7中特有的Thr1398位点对UGD的高效抑制至关重要，该位点突变后抑制效能显著下降。
电生理和分子模拟结果显示，Thr1398可改变通道门控动力学，使Nav1.7呈现更快的激活与失活特性；同时，其较小侧链扩大了选择性滤器孔径、降低能垒并增强低电压依赖性。研究还鉴定出Gln360、Ile394、Lys1395、Phe1737和Tyr1744共同构成UGD的结合口袋。由于Thr1398使更多Nav1.7通道在生理静息电位下处于失活状态，UGD得以更高效发挥作用。功能实验进一步证实，UGD在背根神经节神经元及人诱导多能干细胞来源的心肌细胞中均表现出对Nav1.7的显著选择性抑制效果，显示出良好的靶向潜力。该研究阐明了UGD依赖Thr1398实现高选择性抑制Nav1.7的分子机制，为新一代高选择性镇痛药物的理性设计提供了理论基础，有望在避免成瘾风险的同时，实现更加精准和安全的疼痛控制，具备重要的临床转化价值。
该研究工作得到了国家自然科学基金、国家重点研发计划项目、西藏自治区科技计划项目重点项目、江苏省自然科学基金、“双一流”高校建设项目等项目资助。
UGD依赖hNav1.7T1398实现高选择性，hNav1.7Q360/I394/K1395/F1737/Y1744共同构成UGD的结合口袋示意图
原文链接：//www.nature.com/articles/s41467-026-69184-8